路德维希癌症研究中心(Ludwig Cancer Research)的一项研究发现了一种方法，通过这种方法，癌细胞可以改造免疫细胞巨噬细胞，使其从肿瘤的破坏者转变为肿瘤生长和生存的支持者。

图片:Ho Ping-Chih, Ludwig Lausanne

来源:路德维希癌症研究中心

一项癌症研究发现了一种方法，通过这种方法，癌细胞可以改造称为巨噬细胞的免疫细胞，使其从肿瘤的破坏者变为肿瘤生长和生存的支持者。这项新研究由路德维希·洛桑(Ludwig Lausanne)的平智浩(pin - chih Ho)和博士后研究员朱西·迪·康扎(Giusy Di Conza)领导，他们发现，在皮肤癌黑色素瘤的小鼠模型中，肿瘤内巨噬细胞的这种转化是由癌细胞释放的脂肪分子或脂质推动的。

发表在最新一期《自然免疫学》(Nature Immunology)上的这项研究还确定了一些关键事件和分子角色，这些事件和角色推动了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的“极化”。Ho, Di Conza和他的同事们发现，脂质相关的β-葡萄糖神经酰胺与TAMs上的受体结合，在管状细胞器(内质网)内触发应激反应。这进而在细胞内引发至少两个信号级联反应，驱动巨噬细胞中基因的表达，促进它们的转化。

“除了暴露一个前所未知的机制肿瘤控制免疫系统自身利益,我们的研究识别信号事件可以医学针对推动巨噬细胞对癌症治疗的抗肿瘤表型,”Di Conza说,谁是该论文的第一作者。

Ho, Di Conza和他的同事开始了这些研究，他们观察到促肿瘤tam显示了两个奇怪的特征:比平常更高的脂质含量和ER的肿胀。肿胀通常是内质网应激的标志，研究小组还在促肿瘤TAMs中检测到应激反应蛋白水平升高。其中一种这样的蛋白质——XBP1的一种形式最近与抑制其他免疫细胞的功能有关——似乎是使TAMs向促肿瘤状态或表型倾斜所必需的。

这些观察结果与其他新出现的证据相吻合，即癌细胞脂质代谢异常导致肿瘤微环境中脂质积累，抑制抗肿瘤免疫。

Di Conza说:“我们知道，肿瘤中的代谢物不仅对形成肿瘤的表型很重要，而且对驻留在肿瘤微环境中的免疫细胞也很重要。”“因此，我们想知道癌细胞和巨噬细胞之间是否存在一种代谢联系，它会告诉巨噬细胞成为一个坏家伙。”

研究小组通过从培养小鼠肿瘤细胞的条件培养液中去除脂质来验证这种可能性。这样做可以防止TAM转化为前肿瘤表型。

接下来，该团队试图确定引发TAM极化的特定脂类。具有讽刺意味的是，他们在这一艰难任务中得到了COVID-19大流行的帮助。在大流行封锁期间，由于无法进入实验室，Di Conza花了一些时间审查脂质识别和结合相关基因的数据。在那里，她找到了一条新的线索。

巨噬细胞表面的一种脂质受体，被称为Mincle，暴露在小鼠癌细胞生长的培养基中，表现出显著的活性。Mincle可以诱导内质网应激反应和巨噬细胞中脂质的积累——这正是Di Conza和她的团队在促肿瘤tam中观察到的特征。

当研究人员使用抗体阻断Mincle活性时，他们观察到TAM极化向促肿瘤状态的显著降低。

Mincle的参与促使研究人员进一步研究β-葡萄糖神经酰胺，这是一种释放到肿瘤微环境中的脂质，与Mincle结合。在小鼠体内，癌细胞抑制其产生，导致促肿瘤tam的减少，并减缓了肿瘤的生长。

洛桑路德维希癌症研究所的副研究员Ho说:“基于这项发现，我们推测癌细胞上调这种脂质是对压力的反应。”“β-葡萄糖神经酰胺的分泌会通知周围的细胞，这些癌细胞需要帮助。它还有助于促进肿瘤微环境中巨噬细胞的功能倾斜，成为前致瘤细胞。”

后续实验进一步发现，XBP1在促肿瘤TAMs中被激活，移除该基因后，肿瘤生长减慢，说明XBP1不仅对TAM极化至关重要，而且支持癌细胞生存。

此外，XPB1单独不足以促进前肿瘤表型。其他实验表明，另一个信号级联与XBP1的信号级联协同诱导TAM极化。结果表明，这是一个涉及信号蛋白和转录因子STAT3的途径，它结合DNA并直接调控基因的表达。

现在，TAM极化中的一些关键事件和分子角色已经被确定，可能通过药物靶向来减缓甚至逆转这一过程。

除了他的路德维希路德维希职位，何平志(Ping-Chih Ho)还是洛桑大学(University of Lausanne)副教授。

这项研究由路德维希癌症研究所，瑞士实验癌症研究所，欧洲研究理事会，瑞士国家科学基金会，UNIL，癌症研究所，美国国立卫生研究院，纽约大学阿布扎比研究促进基金，瑞典研究理事会，瑞典癌症协会、法国国家研究机构、维罗萨诺试点奖、美国癌症协会、克利夫兰消化系统疾病研究中心和瑞士癌症联盟。